“液态活检”行业深度分析报告:国内市场200亿
    2019-03-08

液体活检临床意义大,市场空间广阔

检测血液中的CTC和ctDNA对患者肿瘤进行诊断与监测的方法称为液体活检。该技术 能够解决临床取样的难点,满足对患者高频监测的需求,并具有相比于穿刺活检成本低 的优点。因此研发进展迅速。未来有望应用在肿瘤早期筛查、肿瘤患者动态监测、以及 个性化用药指导等领域,市场前景广阔。

液体活检海外进展迅速

液体活检CTC技术相对成熟。一代CTC技术在2004年获得FDA批准用于临床,是行业的 金标准。为了解决一代CTC技术灵敏度不高且无法对肿瘤细胞进行基因测序分析等缺点, 二代CTC及ctDNA技术在海外蓬勃发展。目前二代液体活检技术还有有待成熟且没有统一 的标准,我们认为获得CLIA Lab认证的公司有望凭借先发优势快速成长。

液体活检市场潜力大

JP摩根和高盛预测液体活检在全球及美国的市场潜力将分别达到230亿美元和140亿 美元,该市场需要5-15年才能完全成熟。我们认为液体活检针对存量肿瘤患者检测将早 于肿瘤早筛落地。为此,在同时考虑我国肿瘤发病率、液体活检适应症、未来市场渗透 率、未来检测单价、以及患者年平均检测次数等因素后,我们预测液体活检5-10年内在 我国市场潜力约为200亿元。

具有技术及先发优势的企业值得关注,推荐丽珠集团与益善生物 

液体活检符合临床技术发展趋势,市场潜力大,是一片有待开发的蓝海。技术相对 成熟的公司有望凭借先发优势与国内大型二三级医院和肿瘤医院建立合作关系并获取患 者数据,从而走向强者恒强。在此,我们看好参股CYNVENIO获得海外最新液体活检技术 的丽珠集团(000513)以及国内拥有液态活检自主知识产权的领先企业益善生物 (430620)。

催化剂及风险提示

催化剂为液体活检技术逐渐成熟,被海内外监管机构认可或者医保覆盖;风险在于研 发进展不达预期。

液体活检介绍及临床意义

肿瘤患者血液中存在少量循环肿瘤细胞以及由坏死癌细胞释放的少量循环肿瘤DNA。 通过检测血液中的CTC和ctDNA对患者肿瘤进行诊断与监测的方法被称为液体活检。在临 床实践中,获得肿瘤患者组织样本只有手术活检和穿刺活检两种。相比于传统的活检方 法,液体活检具有副作用小、操作简单、能重复取样等有点。美国著名的肿瘤中心纪念 斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)主任医师兼首席医疗 官约瑟?巴塞戈(Jose Baselga)称:“这(液体活检)可能永久改变活检方式,包括对治疗 方案的响应、抗药性的出现,将来甚至还能用于早期诊断。”MIT Technology Review杂 志将”液体活检“列为2015年度十大突破技术。美国《临床癌症进展(Clinical Cancer Advance)》报告中也认为液体活检技术在今后十年有望得到广泛应用。我们提示投资者 关注该领域的进展,未来市场空间广阔。

液体活检深度报告图一

图一 液体活检的临床应用领域  

循环肿瘤细胞与循环肿瘤DNA

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自发或因诊疗操作由实体瘤或 转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞, 是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重 要原因,也是导致肿瘤患者死亡的重要因素。通过监测CTC类型和数量变化可以实时评估 肿瘤动态与治疗效果,有望实现个体化精准用药。

循环肿瘤DNA(ctDNA,Circulating Tumor DNA)是人体血液系统中带有的来自肿瘤基 因组的DNA片段。主要来源为坏死的肿瘤细胞、凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细 胞分泌的外排体。这些肿瘤DNA往往含有肿瘤基因组所特有的基因突变,因此也可以被用 对患者肿瘤动态及治疗效果的评估,有助于医生制订精准医疗方案。

液体活检深度报告图二

图二 循环肿瘤细胞(CTC)示意图

液体活检深度报告图三

图三 循环肿瘤DANA(ctDNA)示意图

液体活检技术迅速崛起

基础科研领域,CTC及ctDNA技术日益受到重视。临床研究领域,CTC与ctDNA也是一 大热点。目前全球与CTC和ctDNA相关的临床实验已经分别达到747和162例。综合以上数 据,液体活检技术正在迅速崛起。

液体活检深度报告图四

图四 近10年CTC相关发表文章数

液体活检深度报告图五

图五 近10年ctDNA相关发表文章数

液体活检深度报告图六

图六 全球747个CTC相关临床试验

液体活检深度报告图七

图七 全球162个ctDNA临床试验

液体活检的临床意义

液体活检可以解决临床取样的难点

对肿瘤组织取样并进行基因分析是精准治疗的基础。临床上获取患者肿瘤组织样本 只有手术活检及穿刺活检两种方法。转移期肿瘤患者体内可能有多个肿瘤病灶,具体到 从哪个病灶获取肿瘤组织样本是一大问题。

液体活检深度报告图八

图八 液体活检能更全面获得患者体内肿瘤组织样本信息 

临床研究表明,患者体内肿瘤细胞呈现很强的异质性,即肿瘤患者体内存在多种肿 瘤细胞,不同肿瘤细胞的基因型不同,往往需要采用不同的治疗方案。在临床诊断上, 获取患者体内肿瘤细胞的综合信息是精准医疗的基础。以上图为例,假设肾癌患者体内 有3个肿瘤病灶(1为原发位点,2、3为肺转移位点),不同位点之间的肿瘤细胞基因型是 不同的。无论穿刺活检获得哪个病灶的肿瘤组织,所得到的信息都是片面的。但是每个 病灶的肿瘤细胞或者肿瘤DNA都可能进入血液循环,通过液体活检收集CTC或者ctDNA能够 获得患者体内肿瘤基因或者蛋白表达的全面信息,能够更加精准的指导个性化用药。

液体活检可以实现对患者的早期诊断及高频监测

肿瘤细胞在药物作用下会自我进化从而产生抗药性。肿瘤细胞的基因变化是导致抗 药性的根本原因,临床上需要对患者体内肿瘤基因变化进行高频监测才能做到及时准确 用药。手术和穿刺活检一年内最多只能做2-3次,尤其是重症患者往往还不能进行手术或 者穿刺。因此现有的临床采样技术不能满足高频检测的需求。但CTC和ctDNA通过简单的 静脉抽血即可获得患者体内肿瘤细胞及DNA的信息,可以有效的满足高频监测的需求。

液体活检深度报告图九

图九 液体活检能更全面获得患者体内肿瘤组织样本信息

上图表示的是非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗流程。在标准诊疗流程中,医生会在手术 及药物治疗前通过穿刺活检对患者肿瘤诊断与分型,在药物治疗之间依靠CT、MRI等影像 学检测来判断患者是否应答。但是穿刺活检在检测频次上有较大的局限性,影像学检测 判断药物有效性有较强的滞后性。液体活检有望改变未来的诊疗流程,通过不断的高频 监测随时发现患者体内肿瘤的变化,提高医生用药的精准度。

液体活检可以降低医疗成本

根据美国Medicare对肺癌穿刺活检开支分析,普通穿刺的开支为$8,869。约20%的穿 刺活检会导致并发症,穿刺活检与并发症治疗的开支将达到$37,745。对医疗保险来说, 平均每次穿刺活检的成本为$14,634。但一代CTC技术Medicare报销额度为$369。二代CTC 与ctDNA技术开支约在$800-1000。由于是抽血检测,一般不会产生并发症。从成本的角 度,医疗保险有较大的动力推动液体活检的CTC与ctDNA技术对穿刺活检技术的替代。

液体活检深度报告图十

图十 美国商业医保穿刺活检与液态活检的开支比较

CTC技术的发展历程及现状

液态活检包含了CTC与ctDNA技术,其中CTC相对于ctDNA研究更深入,临床产品更成熟。在1896年,澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体 肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞,并率先提出了CTCs的概念。不过长时间以来 CTCs的检测并未在肿瘤病人的防治中发挥应有的作用,主要原因就是检测技术未取得突破 性进展。从上世纪末以来CTCs检测技术得到了不断的改进,随之带来的是CTCs检测在临 床的应用。

第一代CTC技术:CellSearch的发展历程

第一代CTC技术采用的是磁珠捕获法。能够捕获CTC的磁珠早在1983被Immunicon公司 发明。其后Immunicon不断完善该技术并发展出了特定CTC染色技术。公司在1993-2003年 完成一系列的临床实验后,其CTC检测系统Cellsearch于2004年获得美国FDA批准用于转 移性结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌临床检测。强生(Johnson&Johnson)下属子公司 Veridex在2008年收购了Immunicon的CTC业务,并将其发展至今。CellSearch系统是美国FDA批准的唯一临床用的CTC检测系统。该系统于2012年获得我国CFDA进口器械注册,从 而成为国内唯一用于临床的CTC检测系统。由于其在临床使用的唯一性,Cellsearch系统 是目前CTC检测的金标准。

液体活检深度报告图十一

图十一  CellSearch 系统的发展历程

CellSearch系统简介及基本性能

Cellsearch系统是由特制具有细胞保存功能的真空采血管(Proprietary CellSave Preservative Tubes)、CTC检测试剂盒(CELLSEARCH® Circulating Tumor Cell Kit)、 自动样品处理系统(Automated CELLTRACKS® AUTOPREP® System)、数据读取分析系统 (CELLTRACKS ANALYZER II® System)组成。其中样品处理系统与CTC检测试剂盒必须联 用,属于封闭系统。

液体活检深度报告图十二

图十二 CellSearch 系统  

在临床检测中,标准操作是抽取患者7.5mL血液,通过Cellsearch系统检测其中含有 的CTC数量。临床数据表明,正常人和良性疾病患者CTC含量极少,而转移期患者根据其 病情严重程度不同在血液中分布含有不同数量的CTC。通过检测CTC的数量能够帮助医院 判断患者的病情严重程度,并为此制订合适的治疗方案。

液体活检深度报告图十三

图十三 正常人及肿瘤患者7.5 mL血中的CTC含量比较

CTC临床应用

CTC是一个良好的肿瘤预后标志物。肿瘤预后标志物是指能够帮助医生揭示患者未来 复发风险或者死亡风险的检测指标。以FDA批准的CellSearch检测转移性乳腺癌患者为 例,临床实验数据表明7.5mL血中CTC数量大于等于5(阳性)的患者其5年生存率大幅低于 CTC数量小于5(阴性)的患者。医生一般对阳性患者采用更加激进的治疗方案。

液体活检深度报告图十四

图十四 CTC>=5的患者生存时间显著低于CTC<5的患者

WX20190308-165848@2x

图十五 CTC检测能揭示药物的有效性

此外,CTC还是一个良好的药物敏感性标志物。若CTC阳性患者经过药物治疗后转为 阴性,则证明该药物对患者有效,不然医生则考虑采用其他的治疗方案。反之,若CTC阴 性患者在治疗过程转为阳性,则证明患者肿瘤已经产生了抗药性,医生需要及时的更换 药物,以达到精准医疗的目的。

虽然CellSearch系统在临床上有广泛的应用,并且被美国国家医保Medicare所认 可。但该系统只是属于第一代的CTC技术,其缺点在于:1. 检测的灵敏度不够高。部分 癌症转移期患者,由于其血液中CTC含量过低,或者其CTC本身发生变化而不能被 CellSearch系统所捕获,因此该检测存在假阴性率较高的问题。2. 无法对CTC深入分 析。CellSearch系统只能对捕获并标志CTC的数量,而不能对CTC进行包括基因测序、蛋 白表达、药物敏感性检测等更细致的分析。针对以上缺点,新一代的液体活检技术在美 国不断的发展。

第二代CTC检测技术前沿

为了提高CTC检测的灵敏度和发展对捕获CTC细胞进行后续分析的能力,在研的二代 CTC检测采用了多种技术路线。由于这个领域尚处于新兴阶段,新的技术和新的公司层出 不穷,下表进行了简要的概括。

 

液体活检深度报告图十六上

液体活检深度报告图十六下

图十六 2010年以来效力于二代CTC技术商业化的公司及研究机构

与一代技术不同的是,二代CTC无论从技术还是市场方面均处于早期阶段。技术方面 尚没有统一的标准,许多公司采用不同的技术路线实现对CTC的捕获。目前还很难判断哪 一种技术路线将成为行业标准。我们认为获得CLIA Laboratory认证的公司技术相对成 熟。CLIA认证使得公司能够更早切入临床诊断市场对教育医生并积累患者数据,这类公 司有望凭借先发优势快速成长。

ctDNA技术的发展历程及现状

1948年首次在人体血液中发现存在ctDNA。癌症患者的ctDNA则发现于1977年。1994 年发现肿瘤患者的ctDNA与其体内肿瘤细胞基因突变类似。直到2000年以后,分子生物学 与基因测序技术的发展使得ctDNA的突变检测技术不断成熟,相关研究也越来越多。

液体活检深度报告图十七

图十七 cDNA发展简史

ctDNA相比于CTC是一项更加早期的技术,暂时还没有FDA认证的成熟产品。大部分研 究还处于科研领域。

液体活检深度报告图十八

图十八 具有代表性的ctDNA临床研究进展

从当前研究角度将,ctDNA在临床应用潜力非常广泛,主要涉及到肿瘤早期筛查、肿 瘤动态监测、耐药基因突变检测、评估肿瘤异质性及复发风险等作用。从已有的临床实 验来看,ctDNA的检测平台一般为二代基因测序与数字化PCR,适应症集中在非小细胞肺 癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤。

若比较CTC与ctDNA技术,我们认为他们都属于“液体活检”的范畴,其共同点为灵 敏度高、可高频次监测肿瘤发生发展及耐药突变、成本低、适用于大多数肿瘤等。不同 点为CTC检测的是肿瘤细胞,而ctDNA检测是肿瘤DNA的片段。细胞能提供比DNA片段更多 的信息,例如肿瘤相关蛋白的表达量、染色体变异水平,肿瘤基因突变等,而ctDNA只能 提供肿瘤基因变异的信息。CTC与ctDNA的发生机理可能不同,CTC为转移的肿瘤细胞,其 基因型可能与肿瘤转移组织更类似。ctDNA同时来自于原发肿瘤细胞与转移肿瘤细胞的衰 亡,其基因型可能介于两者之间。从临床角度,同时检测CTC和ctDNA所得到的信息可能 是互补的。从技术角度,CTC从患者血样的Buffycoat中提取,ctDNA从血浆中提取,同时 检测CTC与ctDNA技术上不存在难度。两种液态活检技术共存可能是未来的发展方向。

液体活检深度报告图十九

图十九 CTC与ctDNA的比较

液体活检市场容量分析

海外市场规模预测

海外对液体活检的市场前景较为看好。J.P摩根将液体活检分为早期筛查、诊断分 型、药物伴随检测、患者病情检测4个细分领域,全球市场潜力预计为230亿美元。高盛 也将液体活检应用分为4个领域,预计其在美国的市场潜力达到140亿美元。从时点上, 我们与海外机构一致,认为该技术还处于早期阶段。技术成熟到最终实现其市场潜力还 需要5-15年时间。其中针对存量患者的肿瘤诊断分型、药物伴随检测以及病情监测相对 成熟,技术有望在5-10年内大规模推广;针对健康人群的肿瘤早期筛查技术还有待完善, 该市场可能在10-15年后成熟。

液体活检深度报告图二十

图二十 液体活检全球市场规模预测

液体活检深度报告图二十一

图二十一  液体活检美国市场规模预测

国内市场规模预测

我们综合考虑以下几个因素来估算液体活检在国内的市场容量:

1.由于针对存量患者的液体活检技术相对成熟,我们暂时只考虑该技术对存量肿瘤 患者的应用。根据国家癌症中心发布的数据,我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约 为749万。

2.液体活检临床实验的适应症广泛,如前所述乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、食 管癌等常见肿瘤均可用液体活检技术进行诊断与监测。在我国存量肿瘤患者中,适合使 用液体活检技术的肿瘤病人至少为542万人,占比达到72%。我们保守预计液体活检的目 标患者人数为500万人。

液体活检深度报告图二十二

图二十二 液态活检适应症患者统计  

3.由于我国地域广阔,区域间的医疗水平差异很大。而且医保经费紧张,短期内是 不太可能覆盖这种新的检测技术。因此,我们保守预计该技术在未来5-10年的市场渗透 率为50%。

4.目前一代CTC系统CellSearch在医院终端每个CTC检测价格为4000-5000元。随着未 来越来越多二代CTC与ctDNA技术的介入,检测的终端价格有望降为2000元。

5.CTC与ctDNA不仅仅是诊断与预后检测,同时也能对肿瘤变化及耐药突变进行动态 监测。我们假设每个患者一年平均进行4次检测。

综上,我们预计我国液态活检的市场容量为500万(目标患者)*50%(渗透率)*2000(终 端价格)*4(年检测次数)= 200 亿元。

液体活检市场的催化剂及潜在风险

监管机构与医保的认可是股价的催化剂

液体活检技术在海外迅速发展。一方面,直接参与的新兴小公司众多。显示出创业 者及背后的风险资本对该领域的看好。其中技术领先的公司如Cynvenio、Biocept、 Adaptive Biotechnologies等已经获得了美国FDA第三方诊断实验室的认可,显示出监管 机构对液体活检技术临床价值的认可。另一方面,基因测序龙头公司如Illumina、Life Tech、Foundation Medicine等纷纷通过战略合作或者自主研发等方式进入液态活检技术 领域。海外公司的市场行为显示液态活检将是较为明确的技术发展趋势。掌握了高效CTC 及ctDNA技术的公司将在市场竞争中占据优势。

液体活检深度报告图二十三上

液体活检深度报告图二十三下

图二十三 美国液态活检公司最新进展

液体活检深度报告图二十四

图二十四 生物技术龙头公司切入液态活检领域

众多VC资本与产业资本进入液体活检将促使技术与市场的成熟。过程中重要的里程 碑是监管机构的认可和医保的覆盖。这将快速提升液体活检的市场渗透率及投资者的关 注程度,从而成为股价上行的催化剂。

风险来自于研发进度不达预期

从风险角度,液态活检短期内还是一个技术推动的领域。技术进展或者研发不达预 期是主要的市场风险。但考虑液态活检是未来肿瘤样本捕获的技术发展方向,该领域的 长期风险是可控的。

【来源:国信医药】