CTC又立大功，哈佛科学家利用CTC发现影响乳腺癌转移的关键因素

激素受体阳性是指雌激素受体和（或）孕激素受体阳性，此类患者都有接受辅助内分泌治疗的条件，可以从内分泌治疗中获益。其中芳香化酶抑制剂（AI）是标准治疗。然而，传统内分泌单药治疗仅带来 8-14 个月 PFS 获益，且内分泌治疗耐药也是目前面临的重要问题之一。在肿瘤切除和辅助治疗很多年后一部分患者仍可能出现远端复发，哪些患者容易复发转移目前还不清楚，是临床上面临的一个难题。

近期，Ebright等在著名学术期刊《Science》上发表了重磅研究结果，他们通过CTC检测技术，找到与转移相关的CTC细胞类型与分子标签，并发现与乳腺癌转移相关的蛋白。该研究有望为乳腺癌患者带来福音：采用抑制核糖体蛋白合成+抑制细胞增殖双靶向联合用药，降低远端转移的发生。

首先介绍下CTC，循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指脱离了肿瘤原发部位和转移部位而进入血液循环中的各类肿瘤细胞的统称。CTC在肿瘤的早期诊断、预后判断、疗效评价、靶向药物的开发、个体化治疗中的应用已经得到了广泛的关注和研究。CTC如何从恶性肿瘤患者血液中分离的CTCs 中得到更多的诊断信息和治疗信息将是精准医疗的重要方面。外周血中发现CTC被认为是各种类型癌症转移的前兆，特别是乳腺癌。通过探究调节CTC存活和增殖的机制对开发新疗法，抑制这种延迟的转移性复发具有重要意义。

Ebright等研究者利用微流控平台从HR阳性乳腺癌患者外周血中捕获CTC，然后进行体外培养出两组CTC细胞系，利用CRISPR激活方法筛选全基因组。通过测定全基因组来研究寻找促进癌细胞远处转移的基因。研究人员结合修饰的单导向RNAs和催化失活的Cas9，将蛋白转激活因子定位到目标基因启动子上，进行基因特异性的转录激活。两组乳腺癌患者CTC系分别感染慢病毒文库的sgRNAs，通过尾静脉注射到小鼠体内。从小鼠体内取转移到肺的癌组织进行测序并识别富集的sgRNAs。通过这个技术方案，利用sgRNAs富集水平对基因评分来识别可增强CTC转移潜能的相关基因。

研究人员发现与蛋白质合成相关的热点基因包括MTOR，RPS6KA5以及核糖体大亚基的相互作用几个结构成分（RPL15, RPL35, RPL13）评分较高。

进一步的研究发现并不是所有RPs都会促转移，RPL15是乳腺癌CTC体内转移潜能的有力正调节因子，RPL15表达高的乳腺癌患者CTC具有更强的转移能力。研究人员乘胜追击，又通过对45例HR+转移性乳腺癌患者中新分离的单个CTC或CTC簇的RNA-seq谱进行了分析，发现其中RP基因和涉及翻译调节的基因也是高度富集，证明RP基因是关键因子。RP基因高表达的患者，总生存期更短。

研究者又通过体外和小鼠体内实验验证了omacetaxine帕博西尼联用可以显著抑制RP基因高表达CTC的侵袭性，抑制甚至阻止乳腺癌的远端转移。该研究结果对临床的治疗方案的选择有重要的指导价值，通过进一步的临床研究有望为患者带来福音。

该重磅研究利用CTC技术，找到侵袭性CTC相关分子（即核糖体相关基因）。研究者进一步的研究发现核糖体相关基因RPL15高表达和上皮型标志物高表达是HR+乳腺癌转移的重要源头。联合抑制核糖体蛋白合成和抑制细胞增殖的靶向药物可降低远端转移的发生，为患者带来临床获益。

参考文献：

Ebright RY, Lee S, Wittner BS, et al. Deregulation of ribosomal protein expression and translation promotes breast cancer metastasis. Science. 2020.